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富马酸二甲酯专利挑战硝烟四起,华海可否称雄?

2017-07-07 16:09:00
发布者:admin
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富马酸二甲酯((Dimethyl fumarate,DMF),商品名为Tecfidera,结构简单,价格低廉,本是一种抑菌防霉的工业原料。原研公司Fumapharma(后被Biogen收购)多年钻研后,富马酸二甲酯华丽转身成为人用药品,身价暴涨。

 

该药于2013年4月获FDA批准,用作复发缓解型多发性硬化症(RRMS,约占所有MS病例的85%)的一线口服治疗药物。与其他注射药物相比,Tecfidera针对MS复发具有更好的疗效,同时具有较少的严重安全风险或监控需求以及可接受的耐受性。

 

上市初期,Biogen为Tecfidera定下了每瓶(60粒*240mg)近7000美元的价格,用药花费相当于70000美元/人·年。接下来就是Tecfidera销售额节节冲高的表演了:上市当年8.76亿美元,2014年29.09亿美元,2015年36.39亿美元,2016年39.68亿美元。因此,2017年销售额突破40亿美元已是囊中之物。根据Biogen 2016年发布的年报,2016年Tecfidera销售额中,美国地区占比74%,达到近30亿美金。

 

在制药行业,任何有价值的东西都几乎必然以迅雷不及掩耳之势遭到觊觎和挑战,这一切往往比想象中来得更快。美国市场上,截至2017年7月3日为止,Biogen已向20家提交PIV声明的仿制药制造商向提起侵权诉讼,另有1家向FDA提交PIV声明的制药商尚未被提起侵权诉讼。


21家制药商中,11家已经向FDA提交DMF文件(目前FDA已收到28份DMF文件,其中Teva和浙江华海各自有两份DMF文件)。相信会有更多制药商加入这一竞争中。具体清单如下(截至2017年7月3日为止):



Ω  Tecfidera的专利布局情况


Tecfidera活性成分富马酸二甲酯在结构上实在是“太简单”,缺乏“新颖性”,故而化合物本身不能受到专利保护,但原研公司仍对其进行了一系列的专利布局来争取更长的市场垄断时间。

 

最早用于保护Tecfidera的专利当属1998年4月递交的PCT / EP1998 /001894,保护的技术主要涉及富马酸单烷基酯的盐、烷基氢富马酸酯或其与富马酸二烷基酯结合来治疗MS等。

 

1999年10月递交的PCT /EP 1999/008215,保护主要涉及微片剂或丸剂形式的药物制备物或组合物,其活性成分包括富马酸二烷基酯及其类似物,适应症包括移植医学或多种自体免疫疾病,例如多发性关节炎及多发性硬化症等。此外,其衍生专利主要涉及体内代谢产物甲基氢富马酸酯(适应症限定为MS)和富马酸二甲酯作为唯一活性成分且仅涉及治疗MS。


2008年2月,Biogen又申请了PCT / US2008 /001602,保护富马酸单甲酯、富马酸二甲酯或其组合来治疗MS,活性成分剂量为480mg/天,成功把Tecfidera的专利保护期延长至2028年。

         Biogen围绕Tecfidera的主要专利

数据来源:生物制药小编



Ω  与Forward Pharma的专利纠纷


Forward Pharma是一家丹麦公司,成立于2005年,基本上只有一个代号为FP187的在研产品。

 

2012年6月,Forward Pharma(FWP)的欧洲专利EP2316430B1获得了授权。然而,这一消息给Biogen当头一棒,因为这可能使Tecfidera成为一个侵权产品,更糟糕的,它可能使Tecfidera的专利保护期大大缩短。


2013至2014年,双方在欧洲市场上的专利战打得不可开交。2015年,这场专利战的战火蔓延至美国,就争论焦点“谁先发明了用480mg日剂量的DMF治疗MS”启动了专利抵触程序。

 

2017年1月17日,FWP与Biogen就侵权纠纷达成了和解,Biogen同意向FWP支付12.5亿美元的先期付款,并且取决于美国和欧洲目前仍在进行的专利纠纷情况,可能需要继续向FP支付10-20%的专利许可费。消息一出,FWP的股价上涨51%飙至27.55美元,Biogen的股价轻微下跌至284.50美元。至此,FWP长达十余年的努力终见成效,而Biogen围绕Tecfidera构筑的专利壁垒也进一步得到了巩固,对双方而言,这都是一个还不错的结果。



Ω  华海专利挑战


2017年6月26日,Biogen向华海普林斯通提起专利侵权诉讼,专利挑战品种正是Tecfidera。这是华海药业2017年的第3个专利挑战品种,也是自2014年以来第12个专利挑战品种。


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